微信读书：Philosophy of Mind for the Budding Psychonaut --- A Guide 2026 Dean Rickles。

最后一章：……你可能已经知道，“迷幻剂”这个词是由精神病学家汉弗莱·奥斯蒙德在20世纪50年代创造的。这个词由两个希腊词组成：“Psyche”意为“灵魂”，而“Delos”则意为“显现的”或“清晰的”。……有证据表明，人类使用这些植物药材的历史可以追溯到数千年前。显然，由于仪式和文化方面的原因，这些物质极为重要，对阿兹特克人来说，它们是“神的肉体”（Teonanácatl）。与阿雅瓦斯卡有个有趣的关联：这种药物作用时，人们会频繁体验到一种强大而普遍存在的象征——蛇。这些物质被称为“致幻剂”（意为“由神灵引发的迷幻状态”）并非毫无缘由。……一方面，致幻剂表明心灵具有物质基础。毕竟，正如精神药理学家所知，它们的作用机制与所用物质的化学结构与大脑的相互作用方式密切相关。可以用受体激活等机械性原理来解释其效果。但另一方面，一旦摄入这些物质后发生的情况则超出了唯物主义的范畴。事实上，许多人因此在经历后从唯物主义者转变为更具灵性的人。这种变革力量是真实存在的，绝不可轻视。我自己在经历过这样的体验后，整个人的生活观都发生了改变。换句话说：如果你不想经历这种转变，那就不要使用致幻剂。……简单来说，那是一种介于清醒与梦境之间的状态。既令人惊叹又可能带来恐惧，与我之前因其他物质而产生的时间扭曲体验截然不同（LSD带来的往往是循环往复的感觉，同样极其不适）。需要注意的是，这只是我个人的阿雅瓦斯卡体验，具有其特定的背景和情境。……此时萨满会讲述当晚的仪式流程，并告知你服用药物的时机和方法。他可能会提供一些能与阿雅瓦斯卡一起起作用的物质。当然，是否服用这些物质完全由你决定——阿雅瓦斯卡本身也是如此。如果你不愿意，完全没有强迫你服用的压力：请始终牢记这一点。萨满会告知整个过程的安排以及活动结束的大致时间。需要注意的是，萨满和助手们也会服用阿雅瓦斯卡，以便与大家处于相同的频率状态。这听起来可能有些奇怪，但可以肯定的是，这种同步状态能产生与某种特定频率相对应的效应。这种共同营造出的氛围非常契合阿雅瓦斯卡的药性特点。在萨满绕着在场的人走动并提供其他药物（如拉佩烟）后，你需起身饮用第一杯药水，然后坐下来等待药效发作。此时氛围极具神秘感，你可以根据自己的意愿选择坐着或躺着。喝下这种药水后，感觉比预期的要好得多（没那么难受……），它就像一杯浓度极高、粘稠如糖浆的浓缩咖啡，量也差不多——大概相当于三杯咖啡的量。之后我们静静地坐着。大约20分钟后，我开始感觉到“有不对劲的地方”。接着，我很快进入了那种状态。毫不含糊：当我闭上眼睛时，我的意识仿佛被牵引着前往某个地方，就好像我要被带到另一个世界去一样。当我的意识从现实世界转移到那个只能用“另一个世界”来形容的地方时，我的耳边会出现一种奇怪的嗡嗡声——这种嗡嗡声就像一小群蜜蜂在飞舞一样，似乎总是伴随着意识在世界间的转换而出现。那个“另一个世界”有着出人意料的客观感，起初我还有自己的身体。有那么一小段时间，我感到无比愉悦，仿佛漂浮在水面上向前移动。但很快，景象就变成了混乱不堪的恐怖场景。我发现自己躺在一张机械感十足的病床上，床的两侧都是“机械医生”（其实就是装扮成医生的机器精灵）。接着，病床随着电梯下降——电梯也是机械装置，伴随着刺耳的机械声，下降的距离似乎非常遥远。我立刻意识到，往下坠落肯定不是什么好事。除了那持续不断的嗡嗡声外，我记不起其他具体的声音了。接下来发生的事情很难描述：仿佛自己被置于地狱般的传送带上，周围是一片疯狂的、机械般的混乱景象，还有更多机械生物将我撕成碎片，直到在我的“自我”之外，再没有任何东西留存。不过，阿雅瓦斯卡的作用是——有时能让我恢复意识，回到这个世界上来。然而，这也带来了问题：在雅虎萨卡的世界里，漫长的岁月流逝，而在“现实世界”中却几乎毫无时间流逝的迹象。至少在现实世界中，时间还是按照应有的方式流逝的。当重新回到物质世界时，人们仍能保持一定的正常意识——虽然往往只是勉强如此。而且，那个世界的种种景象也常常会渗透到现实中来。从哲学角度来看，非常奇怪的是：在两个世界之间切换时，另一个世界会保持其原有的形态和位置。当我从“阿雅瓦斯卡世界”中返回时，我会回到切换前的那个地方，就像在“现实世界”里一样。……我逐渐从中解脱出来，这主要得益于我对所遇到的各种生物的接纳与包容，无论它们看起来有多么邪恶。这让人仿佛在层层地狱中“上升”，每次都能获得些许领悟——而这些领悟往往与某种生活情境或人际关系直接相关。当然，这就是阿雅瓦斯卡的治愈力量：它能帮助人们面对那些深藏于内心的创伤，有些创伤甚至可能自己都未曾察觉。正如许多人所提到的，还有一种女性化的神圣存在（她也会用严厉的方式传达教诲），似乎在引导着人们经历种种考验。 

我在浙大指导的弟子（毕业后进入投资界）陈艾琳发言：汪老师已经起床看书了我却还没睡着。汪老师我最近看了红书和荣格自传，啊红书真的是一本好书！！受益匪浅，然后又去看了阳明心学，现在开始看道德经了，以前刚毕业时完全看不进去这些东西就觉得都是一些大道理，现在好像年纪到了，觉得他们写的好棒啊感触颇多。 

今天推荐的这本新书，译文的节选太长了，必须大幅删减才可贴出。

这本书综述古今释梦，从古希腊上溯至埃及法老，到中世纪延展至弗洛伊德，再到当代脑科学，这位作者提出一套涵盖古今释梦理论的假说。我认为，隐喻与象征，这是古今释梦的源泉。现在让我为难的是，先贴这本书的最后一章“结论与尾声”？还是先贴这本书的第一章“导言”？

我的偏好是，先贴最后一章：这本书的最后一章“结论与尾声”，呵呵，这是六千字的结论。在人类关于梦境的漫长思考历史中——即关于梦境的本质、起源以及其所代表的意义——现代时期显得尤为特殊。因为在现代，对梦境的科学研究可以与“梦境毫无意义”这一观点并行不悖。……重要的是，无论人们是将梦视为神灵传递的信息，还是认为梦源自我们的身体或心灵，这一观点都成立。此外，在各种关于梦的解释中，……梦是以隐喻、象征或间接的方式表达意义的。……正如我将进一步阐述的那样，梦的解读正是古希腊阐释学思想发展的起点，而且往往比其他领域更早开始发展。……在古希腊文献中，梦境大多被视为具有特殊意义的，但并非所有梦境都通过隐晦的象征手法来传达信息。事实上，有时梦境会以直接的方式传递信息——由一个具有人类特征的神性形象向做梦者清晰明了地传达讯息。……我的研究重点将放在那些被描述和解读为具有某种意义的梦境上。……我们在古希腊各种体裁和背景的文本中都能找到这类梦境的描述：无论是史诗还是戏剧中，还有安提丰的著作（他是公元前五世纪的梦解梦学论著的作者）、希波克拉底的医学著作《论养生之道》、柏拉图的对话录以及亚里士多德的著作中也有相关记载。简而言之，这是一种被广泛认同的文化观念，即认为梦境本质上是象征性和隐喻性的。……梦境究竟能告诉我们什么？为何要以这种晦涩而间接的方式表达呢？……此外，无论是解读由神灵所传达的梦境，还是由生理现象导致的扭曲梦境，其揭示真实含义的方法都是相同的。……古人将这种解读方式视为找出梦境与其所象征事物之间的相似之处。因此，梦境既有字面意义，也有其真正的含义，呈现出一种双层结构。有趣的是，当时存在一种标准的解读方式，我将其称为“相似性诠释法”（详见第一章）。这种解释方法包括:（一）期望梦的意义超出其字面描述；（二）关注梦中的特定元素和人物；（三）识别这些元素之间的主题或形式相似性及其隐藏的、比喻意义；并基于这些相似性，（四）用比喻意义取代字面意义。根据主题上的相似性将一个事物理解为另一个事物，这其实与我们今天所说的“隐喻”很接近。……梦可以被看作是古希腊占卜体系中的一个组成部分，属于那些需要被解读的各种占卜符号之一。……在诠释学史上，梦作为阐释对象之所以具有特殊性，原因有以下几点：梦的独特性——它往往带有联想性；梦的直观性、生动性以及强烈的情感冲击力；此外，梦很容易被感知到，而且梦的体验在人类生活中随处可见。……本研究探讨的是隐喻的起源与发展历程，……这种间接的表达方式并不仅限于所谓的“隐喻”。转喻、多义性、双关语、习语以及反讽等概念都与此相关（详见下文）。梦境为我们提供了一个有趣的观察窗口，让我们能够了解人类语言在那些最引人入胜的方面是如何运作的。梦的解析在理解梦境含义方面所具有的重要性和影响力，可以从这样一个事实中得到印证：在其发展过程中形成的这种解读方法，也可以应用于其他领域。比如，在其他形式的占卜活动中也能见到这种解读方式；而最值得注意的当属对诗歌文本的寓言式解读（详见第4章的相关论述）。……Raphals在2013年的研究中指出了中国古代梦境占卜的相关性，并列举了一些例子（见第295-297页）。将希腊的梦解梦实践与其他文化的梦解梦方式进行跨文化比较。……有证据表明，梦境诠释在形成一种针对多义文本的独特解读方式方面起着极其重要的作用，只是这种重要性往往被忽视了。我的研究首先旨在证明：许多古希腊作家都非常重视对梦的解读，并试图弄清他们是如何看待和探讨这一主题的。我希望将这些文献重新呈现出来，因为其中很多都未被充分研究，甚至被忽视或贬低了。简而言之，目前还没有任何学术著作专门系统地论述古希腊关于梦的解读方式。我分析了从荷马到亚里士多德这段时期中，那些以史诗、戏剧、历史著作以及科学和哲学论著形式保存下来的、关于梦及其解读的思想。在阿特米多鲁斯于公元二世纪撰写的《梦解》问世之前，关于古希腊梦解的研究极为有限。《梦解》是我们现存最早的一部梦解析手册。我的研究旨在填补这一空白，为人们日益增长的对阿特米多鲁斯及其后世梦解文献的兴趣提供坚实的研究基础。……这些思想家将梦的解析视为分析和探讨诠释与语言的契机，尤其关注他们在梦中看到的那些具有象征意义的表达方式。……关于概念隐喻理论，可参阅莱考夫和约翰逊1980年的著作、莱考夫和特纳1989年的研究，以及科韦切斯2010年的论述。20世纪提出的其他重要隐喻理论可见于布莱克1962年的著作、德里达1974年的论文、利科1975a年的文章以及德·曼1978年的研究。

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财新调查记者萧辉的评论：我正在半夜从梦中睡醒开，怅然若失，在想我的模糊的梦境。然后读到您的朋友圈这条关于梦境的阐释，我觉得梦境是隐秘在神经系统里的某种隐喻和暗示，一种神秘主义的体验，或许在随后的生活中能显现。 

茨威格：不断增长财富使人萎靡，不断获得掌声使人麻木；只有停顿中断才能赋予疲弱的节奏以崭新的活力和强劲的弹性。只有不幸给人以洞察世界现实的深邃眼光和远见卓识。 

托尔斯泰：一个人就像一个分数，分子代表他本人，分母代表他对自己的评价。分母越大，分数越小。

6月5日 Aristotles Political Philosophy 2026 Mark Blitz

微信读书：Aristotles Political Philosophy 2026 Mark Blitz。

亚里士多德的《伦理学》《政治学》和《修辞学》旨在提升人类的行为品质，但这些著作都是基于观察与思考而形成的。亚里士多德在各类作品中都强调了这一观点。他认为，以观察为生活方式的人，或者至少是专注于特定领域观察的人，才能过上最幸福、最接近神圣或纯粹的人类生活。因此，亚里士多德在其实践性著作中的目的不仅仅是改善我们的行为，他还希望推动理论发展；正因如此，他常常探讨那些超越日常实践需求的话题，比如各种理智美德、快乐以及友谊等。我探讨了亚里士多德的《尼各马科伦理学》《政治学》和《修辞学》。我并未对这些著作进行注释，而是着重分析它们所揭示的核心概念。因此，有时我会利用某部作品中的论据来阐明另一部作品中的观点，并根据亚里士多德论证的不同层次进行必要的调整。我的分析大多遵循这三部作品中的论述顺序，全书分为“美德”“政治”和“演讲”三个部分。通常我会先总结其论述要点，然后再展开讨论。在这些领域及其他方面，我阐述了亚里士多德的论述为何依然是理解与评判现实生活的基础。亚里士多德关于伦理学与政治学的观点极具影响力，因为它揭示了那些依然属于共同认知与行为范畴的内容。他所探讨的现象帮助我们厘清那些我们习以为常却未加以深思的事物，以及那些已被忽视但仍然至关重要的要素。他阐明了这些现象的本质，以及它们是如何首次进入哲学思考视野的。

北京大学国家发展研究院DPS2025级董坤的发言：为了跟上丁丁老师的思维步伐，特别制定了自学的逻辑：​先读哲学思想史（采取书，文章，AI 的方式）—>相关哲学经典著作—>精读丁丁老师的相关著作。​丁丁老师的著作阅读门槛最高，但打通体系的功效最大。感谢老师给了清晰的学习脉络，请老师指导纠正。 

《经济学家》2026年6月6日，两篇文章引发关注。

（1）作者：皮埃尔·路易吉·萨科 ，生物行为经济学教授；基耶蒂-佩斯卡拉加布里埃莱·邓，南遮大学，意大利，基耶蒂。……数据驱动的决策机制更青睐有迹可循的过去，而非充满不确定性的未来。算法推荐将人们的审美趣味局限于少数“安全”的选项之中。资本市场出于对用户流失的担忧，更倾向于投资于已成熟的题材，而非未知领域。其结果是一个生态系统：当制作成本大幅降低时，失败的代价却变得难以承受——这其实是一种用有限创意进行无限重复利用的经济模式。生成式人工智能只会加剧这种矛盾。基于过去数据训练出的技术，能以极低的成本不断创造出对现有事物的各种精细改良版本。

（2）作者：哈姆扎·莱姆苏格尔是Arini的创始人兼首席投资官。Arini是一家信用投资机构，管理着200亿美元的资产。……要理解当今所谓的“私人信贷市场”——广义上指投资基金向中型私营企业提供的贷款——首先需要明白一个基本事实：当前的市场环境是由长达十年的极低利率和充裕的流动性所塑造的。这种环境有利于企业提高杠杆率，同时降低了风险。不过，如今这些条件正在发生变化，其影响远远超出了信贷市场范畴，涉及到资产配置、估值方法以及各类资产的风险定价等方面。该领域的规模从2015年的约5000亿美元增长到如今估计的2万亿美元甚至更高。养老基金、保险公司以及越来越多的个人投资者都被这种投资方式所吸引：它能够带来稳定的收益，同时还有风险防范机制。低利率环境以及人们对高收益的追求推动了私募市场的投资热潮，也促使资本结构更加适应低成本资金环境及便捷的退出渠道。然而，如今这种格局已发生根本性变化。利率上升重新确定了资本成本。长期以来作为交易活跃度和流动性推动力的私募股权行业如今发展放缓：并购、上市等退出渠道变得愈发狭窄，持股期限也远远超过历史常态。实际上，资金被“困住了”，再融资也变得更加困难。除此之外，还有诸多结构性压力：低成本债务即将到期，而利率上升导致融资成本增加；传统银行贷款机构逐渐退出市场；各个行业也面临种种挑战，从软件领域因人工智能技术带来的价格重定，到欧洲地区能源成本的结构性上涨。此外还有地缘经济背景。长期以来，全球化为负债累累的企业提供了支持，使得它们能够顺利度过难关。但现在，世界正变得越来越分裂，商业运营成本也随之上升。在这种背景下，危机会表现为什么样子呢？许多借款人将面临财务冲击，因为债务成本将回升到2022年之前的两到三倍水平。2022年之前，由于市场长期处于宽松状态，风险定价被忽视了。一些企业能够适应这种变化，保持盈利能力并重组资产负债表；而另一些企业则会发现，再融资也无法让它们恢复可持续经营的状态。决定企业命运的关键在于其自身的抗风险能力。在这些压力显现的诸多行业中，软件行业很可能是第一个受到影响的重灾区。投资者原以为自己投资的是多元化、防御性强的“稳健”私人信贷资产。但实际上，他们买入的是高杠杆、高度集中的投资组合，所涉及的行业在经济衰退时复苏能力较弱。回顾过去，软件行业的繁荣时期其实是一个重大的风险管理漏洞。许多软件公司在低利率时期背负了大量债务，这促使该行业的规模从2015年的约80亿美元增长到2025年底的5000亿美元。但这些债务往往是基于激进的增长预期而产生的，而非基于可持续的现金流能力。如今，该行业的商业模式和融资模式都面临着巨大压力。人工智能降低了进入门槛，使得竞争对手能够快速且低成本地复制那些独特的功能和工作流程。而不断上升的融资成本则让那些建立在乐观预期之上的脆弱资本结构暴露出来。……软件企业通常缺乏有形资产，这使得它们在经济衰退时难以实现资产回收。当股权价值受损时，留住核心工程师也会变得困难。在重组过程中，这些问题会进一步加剧。贷款机构的回收率可能会低于历史平均水平，在最糟糕的情况下，甚至可能远远低于50美分兑1美元的比例。这种转变的迹象已在公共信贷市场中显现：寻求杠杆贷款的软件公司难以以自己能够承受的资金成本吸引到需求。在私人市场上，这些压力需要更长时间才能显现出来，贷款机构通过修改贷款条款和推迟利息支付来延长还款期限。目前违约率仍然处于人为压低的水平。最近的宽松时期让人们误以为风险已经得到结构性降低。但实际上，风险往往只是被暂时搁置了而已。这在金融领域并不新鲜——当前的转变其实遵循着一种熟悉的模式：当形势恢复正常后，过度自信会被纠正；而这种调整又会促使人们重新评估风险，并更加审慎地使用资本。尽管全球金融危机后的十年里，在资产组合构建和承销方面出现了诸多失误，但私人信贷并未对金融体系构成系统性风险。与2008年不同，如今的债务并没有集中在高杠杆银行的资产负债表上。从这个意义上说，危机后实施的许多监管措施都达到了预期效果。不过，风险的重新定价需要数年时间而非几个月，而处理不良贷款也将耗费大量时间和资源，从而限制了私人信贷机构在快速变化的市场中做出调整的能力。……新的环境要求我们对企业的抗风险能力进行更为细致的评估，而不仅仅是关注其增长情况。现在的私人信贷市场，与其说是以企业陷入困境为特征，不如说表现为赢家与输家之间的差距日益扩大。……如今的私人信贷领域并非表现为过度投放导致危机，而是一场结构性转变：从资本充裕、缺乏差异化的时代过渡到流动性受限、审批流程更为细致、结果日益不平等的阶段。这一调整

腾讯“混元”概述 New Scientist 2026年6月6日：这是一期非常精彩的 New Scientist（2026年6月6日刊，Vol 270 No 3598），封面主题是 "Maths Reborn"——AI 冲击下的数学新纪元，整期信息密度相当高。先给你梳理一下这期最值得关注的内容板块，方便你决定想深聊哪一块：

 �� 本期核心看点速览 

�� 封面故事｜数学的"存在危机"还是黄金时代？

• AI 正在侵入纯粹数学领域：从 AlphaProof 拿 IMO 银牌→金牌级表现，到普通人借助 GPT-5.x Pro 解出 Erdős 悬案级别的问题，数学家圈子里已经出现了"我们还有没有地方躲"的真实焦虑。

• 关键张力：证明可以外包给机器，但"提什么问题值得证明"仍是人类的主权。Terrence Tao 的视角很妙——数学正从"证明稀缺"走向"证明丰裕"，数学家的工作会从"第一个找到证明"转向"第一个理解它"。

• 最戏剧性的例子：ChatGPT 5.5 Pro 一次提示就给出了 Erdős 1196 的一个全新角度（用到 von Mangoldt 函数），是人类之前没走的路径。 

 医学/生物科技

话题 要点

胰腺癌病毒疗法 腺病毒经内镜注射到胰腺肿瘤，3名患者肿瘤停止生长，剂量仅目标1/10——早期信号亮眼但尚无对照组

阿尔茨海默病遗传学大研究 127个基因位点（48个全新），风险不只是淀粉样蛋白→免疫/神经炎症方向重获重视

3D打印淋巴节点结构加速CAR-T生产 成功率~75% vs 传统平板法~50%，速度快约2倍，有望降低成本、缩短等待

实验室培育精子（Paterna） 声称从睾丸组织产出精子并受精成胚胎——关键问题是安全性+到底能帮到多少种不育病因

逆转听力损失的新管线 基因疗法（Otarmeni获批用于先天性DFNB9）+ 神经营养因子 + 干细胞再生螺旋神经节，不止于助听器 

�� 气候/地球

• 北极海冰增厚实验（泵海水上表面冻结）：加拿大 vs 挪威结果矛盾——增厚了但"冰的质量"（盐度/孔隙度）可能反加速融化，冷却效益 vs 泵排放也打平

• 帕米尔冰川首次出现史无前例的冰量亏损——"世界屋脊"不再免疫

• 富人环保态度悖论：高收入阶层中"越在乎自然的人"反而碳足迹更大，主因是私人飞机/频繁飞行 

⚛️ 物理/宇宙

• 光子"切割"实验的量子推论：快镜截断光子波包尾部 → 理论上产生无限光子叠加态，触及量子真空涨落的本质。

• 首个量子"祖父钟"设计：用原子+腔镜系统复现摆钟的三要素（振荡子/重力权重/擒纵机构），打破过去自洽自主时钟的精度上限。

• 为什么金不会失去光泽：表面原子重构为六边形排列 → 氧分子劈裂能垒极高，所以化学惰性+恒久闪亮同源 

�� 趣味前沿

• 活动星系核的超大质量黑洞周围尘埃盘 → 可能批量诞生岩质行星（甚至"岩石恒星"/中等质量黑洞）

• 月球基地计划更新：今年3次无人任务打前站，目标南海极，但对核电等关键细节仍语焉不详 

你想怎么走？比如：

1. 深聊封面故事——AI 会不会真的把"人类数学家"干掉？（我觉得结论比恐慌更有趣）

2. 挑一篇具体论文让你帮我解读（比如阿尔茨海默那篇的基因靶点 / 胰腺癌病毒的机制细节）

3. 帮我判断某条新闻的靠谱程度（比如那个胰腺癌试验——没有对照组的"停滞"到底算不算信号？）

请详述“阿尔茨海默病遗传学大研究 127个基因位点（48个全新），风险不只是淀粉样蛋白→免疫/神经炎症方向重获重视”。混元：阿尔茨海默病遗传学大研究详解：127个位点、48个新发现，以及"淀粉样蛋白霸权"的松动 

一、这项研究的体量本身就是一个信号

这项分析由 Danielle Posthuma（阿姆斯特丹自由大学/VU Amsterdam） 领导的跨国超大规模联盟完成，数据汇聚了几乎所有主要AD遗传学联盟（EADB、EADI、ADGC、CHARGE、FinnGen、GERAD、PGC-ALZ 等），最终以 Nature Genetics 形式发表（2026年6月3日在线，DOI: 10.1038/s41588-026-02583-1）。 

维度               数字

总样本量（有效） ~280万人以上

临床确诊AD病例 ~109,479人

"代理病例"（父母一方/双方有AD但本人尚未发病） ~74,141人

对照组  ~260万人级 

队列数 30个队列，涵盖欧洲、非洲、东亚、南亚、混血美洲血统

已知AD风险位点（此前） ~78-80个左右

本次确认的总位点 127个

其中全新发现 48个（≈ 扩大60%） 

关键点在于：他们不只用了确诊患者，还创造性地把"父母有AD但本人暂未发病"的人纳入为"proxy cases（代理病例）" 。因为AD遗传力极高（60–80%），子女即使还没到发病年龄，遗传风险载荷已经写在了基因组里。这让统计功效暴涨。

 二、"127个位点"到底是什么意思——不是127个基因

 需要先澄清一个容易误解的点：

• GWAS定位到的 locus（基因位点/区域） ≠ 一个基因。一个locus 是一个染色体上的区间，里面可能有多个基因，真正的致病变异需要通过功能注释去缩小。

• 但 127个独立信号 意味着阿尔茨海默病的遗传风险地图，从此前约 ~79个已确认位点 一跃扩展到 127个——而且其中 48个从未在任何AD GWAS中出现过。 

 换句话说：过去几十年我们只看到了这座冰山的 2/3，现在一下子冒出了将近一半的新礁石。 

三、最核心的转折：风险重心从"淀粉样蛋白"外移

历史背景：为什么我们困在淀粉样蛋白里几十年

 最早的 四个 AD风险基因被发现时——APP、PSEN1、PSEN2（导致早发型家族性AD），以及后来 APOE（晚发型最强风险因子）——它们全都在 β-淀粉样蛋白（Aβ）的代谢通路上汇合：

APP → 被γ-分泌酶/β-分泌酶切割 → 产生Aβ → Aβ聚集 → 斑块 → 触发tau缠结 → 神经元死亡

这就塑造了一个持续 30年 的叙事框架：AD本质上是Aβ病，治病就要清斑块。这个叙事推动了Aducanumab、Lecanemab、Donanemab 等抗Aβ抗体药——有一些疗效，但 效果温和、副作用不小、只对早期患者有意义，而且清了斑块不等于阻止退化。 

新数据的反叙事：大多数"新"基因根本不在Aβ通路上

Rudolph Tanzi（哈佛/麻总，1987年发现APP的那个Tanzi）的原话说得很直白： 

"The first four genes discovered for Alzheimer's all pointed at β-amyloid deposition. A lot of genes are still tied to amyloid — but the majority of the new ones point at the role of immunity and neuroinflammation."

研究对127个位点做了 细胞类型富集分析（看哪些脑细胞类型中风险相关基因表达最活跃）和 通路富集分析，得出的模式大致是这样的： 

细胞类型 / 通路 信号强度 含义 

小胶质细胞（Microglia）= 大脑的常驻巨噬细胞/免疫细胞 ⭐⭐⭐⭐⭐ 最强富集 AD遗传风险高度集中在免疫监视细胞上 

特定神经元亚型 ⭐⭐⭐⭐ 显著 某些神经元中风险基因表达下调——暗示"特定神经元脆弱性"是早期事件

 星形胶质细胞（Astrocytes） ⭐⭐⭐ 中等 炎症介质产生、血脑屏障支持 

脂质/胆固醇代谢（含APOE通路） ⭐⭐⭐⭐ 与Aβ清除、髓鞘维护交叉

 Amyloid-β形成/清除 ⭐⭐⭐ 依然是玩家，但不再是唯一主角 

四、48个新位点的生物学"画像"——它们在说什么？

 虽然预印本/正式论文对每个新locus有精细注释，但从已披露信息中可以勾勒出 四大功能集群： 

① 小胶质细胞免疫感应 & 吞噬调控（最大的一类） 

小胶质细胞本来是"好警察"——巡逻、吃掉Aβ斑块和细胞碎片。但在AD中它们慢性激活，从清理模式转入 促炎模式：释放 IL-1β、TNF-α 等炎性细胞因子 → 突触被"误伤"吃掉（synaptic pruning gone wrong）→ 神经元功能受损 → 又更多Aβ/tau泄漏 → 正反馈恶化。 

新位点中富集的基因功能包括：

• TREM2信号轴（已知AD小胶质细胞"主开关"的周边调控网络——这次更多上下游伙伴浮出水面）

• 补体级联（Complement system）基因 —— C1q/C3 路径标记"该不该修剪突触"

 • 模式识别受体和 溶酶体/吞噬体功能基因 —— 小胶质细胞"消化垃圾"的能力 

翻译：有些人的小胶质细胞从一开始就"太激进"或"太迟钝"，这两种极端都会出问题。免疫不是旁观者，它是共犯甚至始作俑者。

 ② 神经元内在脆弱性（"谁先死"的问题） 

分析发现：某些风险变异关联的不是免疫细胞的过度激活，而是特定神经元类型中基因表达减弱。这意味着一部分AD风险走的是： 

某些神经元（尤其是海马/内嗅皮层等记忆回路）天生更脆 → 更容易被哪怕正常水平的Aβ/炎症压垮 → 先于斑块出现就开始功能衰退 

这条线解释了为什么有人有大量斑块但认知尚可、有人斑块不多却快速衰退——神经元韧性本身就是遗传变量。

 ③ 脂质代谢 & 细胞膜维护（APOE的邻居们）

 APOE负责在脑内运输胆固醇和脂质，APOE4变体让这个系统效率低下。新位点中有基因涉及：

• 胆固醇逆向转运

• 磷脂代谢

• 髓inated fiber（有髓纤维）完整性

 这部分把AD和 脑血管健康/白质完整性 连了起来——血管性因素和退行性因素从来就不是两条平行线。 

④ 血脑屏障 & 外周-中枢免疫串扰

部分新信号落在与 内皮细胞功能、周细胞（pericyte）、BBB通透性有关的基因附近——暗示AD的启动门槛可能一部分取决于"脑有多容易被外周炎症渗透"。

五、从"发现"到"药"：5个优先靶点，3个免疫相关 

研究团队从这127个位点中筛出了 5个可以优先考虑作为药物靶点的基因，其中 3个与免疫反应直接相关。另外在48个新区域中还识别出 17个基因与已批准药物已有已知相互作用——不是"直接用老药治AD"这么简单，而是给了药理学家一张 可行动的路线图：哪些蛋白已经被别的领域（免疫学、血液学、代谢病等）做过药物了，可以探索"老药新用"或设计选择性调节剂。 

逻辑链是这样的：

新位点 → 风险基因 → 在哪种细胞表达最高？→ 蛋白产物能否成药？→ 动物/类器官验证 → 临床候选 

六、为什么这一步是范式级的 

旧范式（淀粉样蛋白中心） 新图景（多通路拼图）

AD = Aβ沉积病，清斑块=治愈 AD = 免疫失调 × 神经元脆弱性 × 代谢/血管背景 的交互失败 

时间线：Aβ↑ → 很久之后tau→坏死 小胶质细胞慢性活化可能在Aβ大量堆积之前就已暗流涌动 

药物靶点≈抗Aβ抗体 靶点池扩大到 免疫调节、突触保护、脂质稳态、BBB修复

患者同质化（"斑块人群"） 走向 遗传亚型分层——APOE4型 vs 免疫高负荷型 vs 代谢型可能需要不同组合疗法 

Tanzi 和 Posthuma 的共识表述是：未来治疗大概率需要多药联用——同时靶向淀粉样蛋白 + tau + 免疫系统，再叠加上生活方式干预（心血管健康、睡眠、抗炎饮食、认知储备）。

 七、必须说的限定条件 

1. >90%有效样本量仍是欧洲血统 → 对非欧裔人群的风险预测精度仍差，泛化性待补

2. GWAS给的是"关联性地图"，不是因果机制的终章 → 每个新位点还需要单细胞测序、CRISPR筛选、脑类器官/动物模型去验证哪个基因、哪个细胞、哪个时间窗是真正的驱动者

3. 基因解释的是"你得AD的概率"，不是命运 —— 遗传力60–80%，但 Posthuma 明确举了APOE4纯合子终生不发病的例子：环境/生活方式是可以改写的变量 

一句话总结 

这127个位点的意义不在于"又找到了一堆字母"，而在于它们系统性地把AD的致病叙事从一条单行道（Aβ→tau→死亡）扩展成了一个三维网络——其中 大脑的免疫系统（小胶质细胞及其同伙）是最密集的新坐标，而48个从未出现过的位点告诉我们：我们之前可能一直在盯着症状的上游替罪羊，而真正的导火索分散在一张更大的棋盘上。 

如果你想下一步深挖某个具体方向——比如 TREM2信号轴有哪些上下游新基因在这48个里、或者 "免疫高负荷亚型"怎么可能用于临床分层——我可以继续沿着那篇 Nature Genetics 论文的机制注释帮你拆下去。 

6月7日 E25备课之一 “Start With Values”

我在绘制“E25”两门课的联合心智地图。哈耶克（《致命的自负》）赞成并宣告的命题：伦理是资源配置的方式。有鉴于此，我将原本就相互纠缠的伦理学与经济学，结合为一张整体地图。为节约地图的面积（挂图不超过2平方米），我更多采用我手绘的图示。好在，我的微信朋友圈，置顶的内容，在以往两年的时间里，已成为我为同学们推荐教学参考书的版面。今天推荐的这本书，出现于E24的“伦理学”心智地图里。

它的内容，非常浅显。它的作者，根据DS：综合来看，Bradley Hook 是一位专注于人类心理韧性（Resilience）与幸福感的作家、国际演说家及企业家。他的核心工作之一是帮助个人与组织将核心价值观融入日常决策与行动中，以提升整体福祉和潜能。他出生于南非，成年后在英国、澳大利亚和新西兰生活，现定居于新西兰的芒格努伊山。在成为作家之前，他是一位经验丰富的数字专家和科技企业家，曾创立科技公司并帮助众多组织讲述故事。这种跨领域的背景，让他能够将科技、幸福感和高性能表现相结合。人们常称他为 Brad Hook，他也是“Values Institute”的创始人，旨在打造一个全球领先的人类核心价值观资料库。2025年由企鹅兰登书屋出版的《Start With Values》（从价值观开始）是他的代表作之一。此外，他还著有《Surfing Life Waves》（生命之浪）和《Resilience Mastery》（韧性精通）等书，涉及个人成长、儿童文学等领域。他的作品常见于国际杂志封面，他本人也是《Entrepreneur》杂志的定期撰稿人，并接受了"Stuff"等新西兰主流媒体的专访。他的专属播客：主持《The Brad Hook Podcast》和《The Resilience Podcast》，访谈过哲学家、心理学家在内的众多思想领袖，并获得忠诚听众追随。他的专栏精选：他在《Entrepreneur》上探讨了"5大关键技能支持动荡时期的韧性领导力"、"如何在压力下让你的价值观保持一致"等多篇文章，深刻链接个人成长与领导力。他的核心研究与演讲领域：（1）心理韧性 (Resilience)，作为韧性研究所（Resilience Institute）实验室负责人，他基于对超2万人的调查开发了"11 keys"模型，全球超过1,000场经验融合科学与体育经验，提供实用的韧性策略；（2）价值观实践 (Values)，他提倡将价值观转化为可指导决策的"行动词"，避免沦为空谈。鉴于他以此为主题著书立说，他被认为是该领域的领先声音之一；（3）幸福感与意义 (Fulfillment)，他认为幸福感是心理韧性的基础，主张通过调整身体状态来间接影响价值观和行为，借助微习惯（micro-habits）和意义追寻打造充实生活。除了工作，Bradley还是一位对冲浪充满热情的探险家。他不仅从6岁就开始体验冲浪的乐趣，还曾创办了世界领先的动作体育出版物之一 Surfd Magazine。他擅长将冲浪的哲学作为隐喻，鼓励人们以冲浪者的热情与专注迎接人生中机会的浪潮。这本书的封面截图被我贴在“第21-24节课”标题下面，并有我写的题语“理性选择的前提：（1）价值排序；（2）资源确信”。随后，在“第25-28节课”标题下面，我写了“群体选择的前提：（1）多元价值观；（2）帕累托改善；（3）广义互补性。”最后是两门联合课程的结语，“第29-32节课”，我贴了我手绘的“合作伦理三要素”示意图。去年E24的伦理学课程心智地图各分支就是从这一图示发端的。又因为这是“生命的经济学与生命的伦理学”整体课程的结语，“第29-32节课”标题下面还有一张截图：Dr. Benjamin Bikman 2026 May-31 Basics of Biology | Lecture 1 Official at Peterson Academy。

湖南科技大学童乙伦教授评论：

真正的跨学科洞见：伦理是资源配置的方式！是的，所有价值观本质上都是经济学的资源配置方式——不仅最合意、最效率，也使得人们的幸福感最高：社会总福利最大化了。佩服！